度拉糖肽用于2 型糖尿病的治疗

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目前，治疗糖尿病的药物按其作用机制和化学结构主要包括胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素及胰岛素类似物、二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）类似物及其他口服降糖药。GLP-1 是最早由Zunz 等在1929 年从人体肠道分泌液中提取得到的一类肠促分泌物，后来研究证实其是由胰高血糖素原基因翻译加工所得产物，是人体在进食后血糖升高的情况下由肠道L 细胞分泌的一类肠促降糖素。其在人体内主要以GLP（1-36）、GLP（1-37）、GLP（7-36）、GLP（7-37）4 种形式存在，其中只有后二者具有生物活性[5]。GLP-1 主要是通过细胞膜表面的GLP-1 受体发挥显著优于各类胰岛素药物治疗2 型糖尿病的临床效果，并表现出多种药理作用：降低血糖，改善胰岛β 细胞功能，延缓胃排空及增加饱感。天然的GLP-1 可迅速被体内DPP-4 降解而失去生理活性，半衰期仅有1～2 min，GLP-1 类似物通过改变其氨基酸结构及增加侧链结构从而克服了这一缺点。目前已经上市的GLP-1 类似物主要有艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide 和利西拉肽（Lixisenatide）。度拉糖肽（dulaglutide，LY2189265）是美国礼来公司近年开发的1 种每周注射1 次的新型长效GLP-1 类似物，用于2 型糖尿病的治疗。

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1 分子结构及作用机制
度拉糖肽属于融合蛋白，是将2 个具有二肽基肽酶抑制作用的Val8GLP-1（7-37）C 端与人体抗体重链段lgG4-Fc 可结晶蛋白片段N 端通过小肽分子链连接而来，并进行特定的氨基酸位点修饰，包括将GLP-1（7-37）的第36 位精氨酸（Arg36）以及lgG4-Fc片段重链的第234 位苯丙氨酸（Phe234）、第235 位亮氨酸（Leu235）、第288 位丝氨酸（Ser288）分别替换成甘氨酸（Gly）、丙氨酸（Ala）、脯氨酸（Pro），并去掉lgG4-Fc 碳端的赖氨酸（Lys）。度拉糖肽作为融合蛋白，其相对分子质量较大，能有效延缓肾脏的清除作用，其半衰期约为30 h；同时，这些氨基酸位点的修饰大大降低了lgG4-Fc与其受体的结合作用，从而减少了对细胞的毒性作用，提高了药物的安全有效性。度拉糖肽是一种GLP-1 受体激动剂，通过与细胞膜表面的GLP-1 受体结合激活胞内相关信号转导通路，调节细胞功能，促进胰岛素合成及分泌，降低血糖。
2 临床安全性与有效性研究
在一项由43 例糖尿病患者[经历过饮食运动疗法及口服1种降糖药（二甲双胍或格列酮类药物）]参加的为期5 周的单盲、安慰剂对照的剂量递增性治疗试验中，每周给予受试者皮下注射度拉糖肽（剂量分别为0.05、0.3、1.0、3.0 及5.0 或8.0 mg），结果显示，每周注射本品（剂量大于或等于1 mg）可明显降低患者空腹血糖、餐后2 h 血糖及HbA1c 水平，其主要不良反应是恶心、呕吐、头晕、头痛[14]。在健康人中进行的为期2 周的双盲、安慰剂对照的剂量递增（从0.1 mg 增加至12 mg）治疗的安全性研究试验也得到相似的结果，即该药可呈剂量依赖性增加胰岛素的分泌及降低机体血糖水平（剂量大于或等于1 mg），且没有出现低血糖反应及抗度拉糖肽抗体，安全性较高。一项在262 例肥胖2 型糖尿病患者中进行的为期12 周的随机、双盲、安慰剂作为对照的临床试验中，对度拉糖肽的疗效及耐受性进行了评价，患者平均年龄（57±12）岁，体质量指数（BMI）（33.9±4.1）kg/m2，HbA1c 为（8.24±0.93）%，并接受2 种口服降糖药治疗。试验中随机对受试者进行以下分组及治疗处理：0.5 mg 、每周1 次、治疗4 周，然后增加剂量至1.0 mg、每周1 次、治疗12周（度拉糖肽0.5/1.0 治疗组）；1.0 mg 每周1 次、治疗16 周（度拉糖肽1.0/1.0 治疗组）；1.0 mg、每周1 次、治疗4 周，然后增加剂量至2.0 mg、每周1 次、治疗12 周（度拉糖肽1.0/2.0 治疗组）。结果表明，治疗到16 周时，度拉糖肽0.5/1.0 治疗组、度拉糖肽1.0/1.0治疗组、度拉糖肽1.0/2.0 治疗组受试者的HbA1c 水平分别比治疗前降低了（1.38±0.12）%、（1.32±0.12）%、（1.59±0.12）%，疗效明显优于安慰剂组[HbA1c 仅降低（0.24±0.12）%]；空腹血糖及餐后血糖水平下降情况也比安慰剂组显著；体质量减轻1.34~2.25 kg。当度拉糖肽剂量增加至最大（1.2 mg）时，受试者出现的主要不良反应是恶心、头晕、腹泻，无低血糖现象发生，再一次证明该药的安全性、耐受性均较高[16]。另外，Malloy[17]等对青少年2 型糖尿病患者的耐受性研究结果也表明其耐受性良好，无低血糖事件发生。

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3 Ⅲ期临床研究美国礼来公司最近公布了5 项评估每周度拉糖肽管理糖尿病（Assessment of Weekly Administration of Dulaglutide in Diabetes，AWARD 1-5）的Ⅲ期临床试验结果，分别评估比较了度拉糖肽与艾塞纳肽、甘精胰岛素、二甲双胍、西格列汀等药物治疗2 型糖尿病的疗效[18]。其中AWARD-1是在978 例（接受过二甲双胍及匹格列治疗）2 型糖尿病患者中进行的为期52 周的随机、安慰剂对照的临床试验，旨在对比度拉糖肽（1.5 mg 每周1 次）与艾塞纳肽对患者血糖水平及HbA1c 的控制情况。结果表明，接受度拉糖肽治疗组受试者HbA1c 降至正常水平（HbA1c

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结果显示，治疗26 周后，各治疗组HbA1c 较基线水平下降幅度、治疗后HbA1c 正常的患者比例、体质量减轻程度以及不良反应发生率分别为：度拉糖肽1.5 mg 组0.78%、62.00%、2.29 kg、65.50%；二甲双胍组0.56%、54.00%、2.22 kg、63.40%。2 种剂量度拉糖肽在治疗后26 周及52 周血糖控制效果均优于二甲双胍，且耐受性良好。AWARD-5是另一项涉及1 098 例2 型糖尿病患者（联合服用二甲双胍）的随机、双盲、安慰剂对照为期2 年的3 期临床治疗研究，检测了剂量1.5 mg 度拉糖肽与西格列汀的疗效。研究结果显示，接受2 种药物治疗的受试者的HbA1c 水平下降幅度、血糖水平达标的患者比例、体质量减轻比例分别是1.1%、60.0%、3.2 kg 和0.4%、30.0%、1.6 kg，度拉糖肽的治疗效果显著优于西格列汀，其出现的最常见不良反应是恶心。每周1 次的给药方式不仅可以大大降低患者用药时产生的抵抗心理及不便，同时其强大的临床功效也将更为有力地改善患者的生活质量及血糖控制情况，减缓糖尿病患病增长速率，促进人类健康及社会和谐发展。