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【原】PTEN基因突变与精准治疗策略

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发表于 4 天前 | 显示全部楼层 |阅读模式

抑癌基因(tumor suppressor
genes),或俗称抗癌基因,是一类在正常细胞内表达并可抑制细胞生长,具有潜在抑癌作用的基因。抑癌基因在控制细胞生长、增殖及分化过程中起着十分重要的负调节作用,它与原癌基因相互制约,维持正负调节信号的相对稳定。当这类基因在发生突变、缺失或失活时可引起正常细胞向恶性转化从而导致肿瘤的发生。迄今科学家已从细胞中分离鉴定出大约100余种抑癌基因,最常见的如Rb、P53、APC、nm23等基因。
本文要讲的抑癌基因为PTEN基因,这是一个继P53基因后另一个较为广泛地与肿瘤发生关系密切的基因,自发现以下一直是国内外临床研究的一大热点。
PTEN基因定位于染色体10q23.3,由9个外显子组成,编码由403个氨基酸组成的蛋白质,具有双重特异性磷酸酯酶的活性,其表达水平的降低或丢失与多种恶性肿瘤的发生有关。

(阔然基因是我见过第一家描述PTEN具有10号外显子的基因测序公司,不知道他们的10号外显子从何而来 ?)
PTEN 基因主要通过细胞凋亡、细胞周期阻滞、细胞迁移等环节发挥抑癌功能从而调控磷脂酰肌醇 3 激酶(PI3K)/蛋白激酶 B(AKT)和丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)信号通路的平衡。
PTEN在肿瘤抑制中的主要作用途径
  • PI3K途径 PTEN作为磷酸脂磷酸酶能抑制PI3K/AKT通路,一方面激活capase-3和capase-9促凋亡,另一方面激活BAD,Bcl-2家族抵抗凋亡;还阻止从线粒体释放细胞色素C以及促使转录因子失活。PTEN/PI3K能调节PIP3浓度,维持AKT活性平衡。
  • MAPK途径    PTEN能抑制MAPK途径上游中的ERK、RAS的活化以及接头蛋白的磷酸化,对细胞外信号调节激酶/丝裂原激活的蛋白激酶信号途径进行负调节,从而抑制有丝分裂信号向胞核传导,从而阻止细胞生长及促进凋亡。
  • FAK途径  PTEN可能通过抑制FAK/p130cas通路、Shc/MAPK通路、PI3K/AKT通路、介导GPCR信号通路以及在肿瘤细胞发生上皮细胞间质转化(EMT)过程中发挥抵抗肿瘤的侵袭和转移重要的作用,从而影响细胞的迁移、粘连、侵蚀和血管形成能力的各个方面。
  • 细胞周期蛋白途径   细胞周期地进程在各个阶段受一系列细胞因子的调控,其中最重要的是从G1期进入S期,此过程的失调是所有癌细胞的共同特征。PTEN发挥生长抑制作用主要表现为促使细胞停滞在G1期或直接诱导细胞凋亡这两种形式。一方面,PTEN抑制PI3K/AKT途径能特异性诱导p21、p27、p57三个CDK抑制蛋白。另一方面,内源性PTEN蛋白核浆定位于胞核的蛋白表达与细胞周期阻滞有关。
    [/ol]PTEN基因异常存在于多种肿瘤。在胶质母细胞瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、肾癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺癌、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤、淋巴瘤等多种肿瘤中存在PTEN基因的失活,被认为是继p53基因后,另一改变较为广泛、与肿瘤发生关系密切的抑癌基因。PTEN基因主要通过等位基因缺失、基因突变和甲基化方式使其失活。

    PTEN失活突变的靶向治疗
    PTEN失活,会导致PTEN编码的蛋白失去功能,对PI3K/AKT失去抑制作用。但目前尚没有针对PTEN本身的药物上市。因而治疗方向是针对PTEN作用的下游PI3K/AKT信号通路以及PI3K/AKT作用的靶点哺乳动物雷帕霉素靶蛋白mTOR。

    目前有多种针对PTEN失活突变的药物治疗,具体可以参阅以下的文章
    肠癌PI3K/AKT/mTOR信号通路与靶向治疗
    PTEN失活的免疫治疗
    免疫检查点抑制剂已经成为诸多肿瘤的一线治疗,但临床实践中发现,存在PTEN蛋白功能失活的,免疫治疗有效率很低。其中的一个原因是PTEN缺失会促进免疫抑制性细胞因子的释放,减少T细胞浸润肿瘤,抑制肿瘤细胞自噬。

    从图中可以看出,PTEN缺失导致PD-L1表达上升,炎症因子(如IL-8)增加,血管生成增加。
    因为PTEN的缺失可活化PI3K通路,所以有研究人员尝试联合抑制PI3K通路以提高免疫治疗的活性。在小鼠模型中,分别用PI3K抑制剂(GSK2636771)、抗PD-1抗体或二者联用处理,结果显示,二者联用可显著增加肿瘤生长抑制,延长小鼠生存期。
    肿瘤的PTEN状态影响免疫微环境

    从图C可以看出 ,pi3k抑制剂联合PD-1抑制剂对肿瘤的抑制作用最大。
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