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《Acta Neurochir (Wien) 》杂志2020 年6月 26日在线发表德国、瑞典、丹麦的Lippitz BE , Bartek J Jr , Mathiesen T , F?rander P .联合撰写的《伽玛刀放射外科治疗脑膜瘤的十年随访和文献综述。Ten-year follow-up after Gamma Knife radiosurgery of meningioma and review of the literature.》 （doi: 10.1007/s00701-020-04350-5.）。
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【目的】对于一般缓慢增长的脑膜瘤，从长期的角度分析临床治疗结果是必要的。本分析的目的旨在从10年汇总角度提供伽玛刀放射外科治疗脑膜瘤的临床资料，并对当前的文献进行综述。【方法】目前的研究是对1991年3月至2001年5月在瑞典卡罗林斯卡（Karolinska）医院接受伽玛刀放射外科治疗的86例连续的瑞典脑膜瘤患者的回顾性分析。在115个治疗疗程中总共治疗了130处肿瘤。中位影像学随访10年(1.8-16.5年)，中位临床随访9.4年(2.1-17.4年)。【结果】经过中位随访10年，87.8%的脑膜瘤(108/123处肿瘤)得到局部肿瘤控制。首次治疗和(发生在15例中的)局部复发之间的中位潜伏期为5.8年(1.9-11.5年)。15.1%的患者(13/86)在中位时间为7.5年(1.3-15.7年)于初始放射野以外的相邻处复发。中位5.4年(0.9-10.8年)后出现新脑膜瘤的占10.5%。72%的患者不需要进一步的治疗，17.4%(15/86)接受了第二次伽玛刀治疗，4.7%(4/86)后来接受了开颅手术，5.8%(5/86)进行了再次伽玛刀和手术两方面的治疗。86%的患者神经系统没有变化或有所改善。使用>13.4 Gy的处方剂量治疗脑膜瘤的局部(野内)复发率明显较低(7.1%相比24%，p = 0.02)。【结论】当前的回顾性分析提供了一个10年的随访，包括一个放射外科治疗脑膜瘤的最长的随访研究。目前的研究系列记录到，伽玛刀治疗后，有持续高的局部肿瘤控制率，同时提供了脑膜瘤长期肿瘤控制所需的最小剂量的估计。这项研究从长期的角度证实了之前短期数据的有效性。引言颅内脑膜瘤的切除是开颅显微手术的典型适应证。脑膜瘤的浸润性可导致围手术期受累血管、鼻窦和颅神经的结构性损伤，从而增加对进袭性肿瘤（aggressive tumor）切除术的潜在并发症发生率。积极的手术方式已经越来越多地被较低侵袭性和较低围手术期并发症发生率的疾病管理所取代，目前的优先重点是严格强调患者的生活质量和避免术后功能障碍。“Noli nocere”是古代的术语理想地描述了神经外科在21世纪的起步。功能性解剖部位的脑膜瘤完全手术切除可能有显著的死亡风险和术后明显的神经功能障碍有关，因此，对密切累及重要功能区或敏感结构的几乎不可能完全切除肿瘤。关键的解剖区域是颅底，特别是海绵窦和岩斜区，但当矢状窦受到浸润时，即使是完全切除镰旁脑膜瘤也会很复杂。脑膜瘤通常生长缓慢，但变化很大，据报道中位数倍增时间在415天到8年之间。尽管术后残留的临床影响偶尔会受到质疑，但长期研究表明，不完整的脑膜瘤切除术对临床相关肿瘤复发具有显著风险。立体定向放射外科改变了脑膜瘤的治疗谱系，并通过降低脑膜瘤残留复发的风险而不显著增加治疗风险，发挥着重要作用。立体定向放射外科在肿瘤体积较小的情况下更为有效。在脑膜瘤的联合治疗中，外科手术可以减少肿瘤体积，而放射外科则可以控制未完全切除的肿瘤。选择后续的补充放射治疗有助于显著降低对根治性手术的需求，从而降低潜在围手术期并发症的风险。伽玛刀是第一个技术上可用于立体定向神经放射外科治疗的，它的三维放射照射精度仍然是无与伦比的（unsurpassed）。脑膜瘤的伽玛刀放射外科治疗(GKRS)是高度有效的，在 36项伽玛刀放射外科治疗(GKRS)脑膜瘤的研究中，是5年精算的肿瘤控制率(或5年精算无进展生存率)介于87%和98.5%之间。包括在2000年和2018年12月发表的39伽玛刀研究系列，其中共有12431例患者，高度有效的肿瘤控制率介于70%和98.5之间(表1)。由于脑膜瘤是缓慢生长的肿瘤，从长期的角度验证这些结果是至关重要的。到目前为止的研究,共有2523例患者放射外科治疗后随访超过71个月,但只有1364例患者组成的5个系列研究平均或中位随访超过94个月。本连续队列的回顾性研究报告了根据当前临床和技术标准，对伽玛刀放射外科治疗的脑膜瘤患者进行的10年随访。重点在于已经与开颅肿瘤切除术结合的这类放射外科方法的临床和放射影像学的长期结果。表1报告了伽玛刀治疗脑膜瘤后肿瘤的控制情况。
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患者和方法对1991年3月至2001年5月在瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医院神经外科接受伽玛刀放射外科治疗的瑞典脑膜瘤患者的所有记录进行了彻底的回顾。这些患者被纳入长期随访。间变性或非典型性脑膜瘤患者被排除在本研究之外。因此，在有组织学资料的情况下，本研究中所有经放射外科治疗的脑膜瘤均按WHO I级进行分类。放射外科治疗使用(瑞典斯德哥尔摩，Elekta AB)201个钴60 源的Leksell B型伽玛刀进行治疗。在所有病例中，在局部麻醉下安装立体定向头架，随后进行钆剂增强立体定向MRI扫描。肿瘤轮廓在T1加权扫描上被勾画出来，并导入计划软件(Leksell Gamma Plan)。包括重要解剖结构在内的肿瘤边缘被勾画出来，剂量计划由经治的神经外科医生根据受过放射外科训练的医学物理师确定等剂量线、处方剂量和最大剂量。治疗方案要求处方剂量通常包括95%以上的肿瘤体积。靠近脑膜瘤的硬脑膜增强强化，即所谓的硬脑膜尾征，不包括在处方等剂量线的放射外科治疗野内。随访通过对详细的病人记录的回顾收集临床随访信息。此外，通过信件或偶尔的电话联系患者，并要求他们根据调查问卷提供定期的随访信息。作为临床常规的一部分，我们回顾了MRI资料和临床资料。总的来说，病人在放射外科治疗后的前5年每年进行一次MRI随访，之后每两年进行一次MRI随访，很少有CT扫描例外。这些图像和放射影像学报告被用于评估放射外科治疗后的局部肿瘤的控制。对复发类型的定义“照射野（radiation field）”是指处方剂量内包含的肿瘤体积。肿瘤(野内in-filed)复发被是指在最初的照射野内(即在处方剂量范围内)肿瘤体积的进展。野外复发（Out-of-field recurrence）是指紧邻（immediately adjacent）放射野的肿瘤进展，所以超出了最初的处方等剂量线。新发脑膜瘤（immediately adjacent）是指与照射野无关的远处肿瘤。结果放射外科治疗1991年3月至2001年5月，瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医院神经外科共有86例良性脑膜瘤患者接受了伽玛刀放射外科治疗。在观察期间，20例患者接受了额外的伽玛刀治疗，在115个疗程中共治疗了130处肿瘤。颅底脑膜瘤66.2%(86/130)，镰旁脑膜瘤17.7%(23/130)，凸面脑膜瘤14.6%(19/130)，脑室内脑膜瘤2例(1.5%)。初次伽玛刀治疗时的中位年龄为55岁(12.3-83.6岁)。其中女性61例，男性25例。放射外科治疗时中位肿瘤体积为2.5 cm3(范围为0.05- 50.4 cm3)。在放射外科治疗前有肿瘤生长的占54%。中位处方剂量为15Gy(7 -35Gy)，中位最大剂量为30.7Gy(17-70Gy)。在放射外科治疗前，76.7%的患者(66/86)在不同的神经外科中心接受过肿瘤开颅切除术，57.6%的患者(38/66)出现了与手术切除相关的新的神经系统症状。随访初始GKRS治疗后的平均放射影像随访期为10年(1.8-16.5年)(包括死亡的患者)。3处脑膜瘤在再次治疗后随访时间过短，4处脑膜瘤无法获得影像学随访。因此，123处脑膜瘤(94.6%)有结论性影像学随访。10%的患者分别接受了少于5.7年和5.6年的放射影像学或临床随访。这些患者的中临床位随访时间为9.4年(2.1 - 17.4年)，其中95.3%(82/86)患者有临床随访。局部肿瘤控制、野外复发和远处新发脑膜瘤经过中位随访10年，87.8%的脑膜瘤(108/123处肿瘤)得了局部肿瘤控制。14例患者中有12.2%(15/123处)有肿瘤复发。初始治疗和再复发之间的平均时间(n = 15)为5.8年(1.9 - 11.5年)(图1)。15.1%的患者(13/86处),记录到野外（out-offield）平均7.5年(1.3 - 15.7)出现复发(图2)。治疗后平均5.4年(0.9 - 10.8)在12.8%的患者(11/86)中出现新发脑膜瘤。72%的患者(62/86)不需要进一步治疗，17.4%(15/86)患者接受再次伽玛刀治疗，4.7%(4/86)需要随后进行开放手术，5.8%(5/86)需要再次放射外科治疗和开颅手术两方面的治疗(图3)。剂量和复发当处方剂量低于13.4 Gy时，局部(野内)肿瘤复发的风险显著增加(24.2%相比 7.1%； Fisher精确检验:双尾[twotailed], p = 0.02)。在肿瘤复发的风险中，男性为28%(7/25)，女性为12.1% (7/58)(p = 0.1)。对于接受处方剂量小于13.4 Gy治疗的男性脑膜瘤，(野外)复发率为50%(4/8)，而接受较低剂量治疗的女性，复发率为15.4%(4/26)。神经系统状态在中位9.4年(2.1-17.4年)的临床随访后，共有87.8%的患者(72/82)证实临床状态不变或改善，其中95.3%的患者(82人)有完整的临床随访信息。12.2%(10/82)最终发生与脑膜瘤相关的临床恶化。10例患者中的7例后期临床恶化,症状与肿瘤复发相关，(5例野内复发和2 例野外复发),3.7%获得随访的患者(3/82)发生伽玛刀治疗的副作用(表2)。其中一例由于再次治疗复发床突脑膜瘤后的放射副反应，导致出现意识混乱。死亡率共有18例患者在长期临床随访中死亡。没有短期(如GKRS治疗后>1年)与治疗相关的死亡率，无与辐射相关的死亡率。8例患者，证实死亡与脑膜瘤无关。4例患者的死亡率归因于晚期脑膜瘤复发:1.患者在五次切除术中的第一次术后9年和三次伽玛刀治疗的最后一次治疗后5年，有岩斜脑膜瘤肿瘤进展征象。2.患者91岁，第一次手术后15年和放射外科治疗后8年有广泛的脑膜瘤进展。3.患者73岁，肿瘤在第一次切除后6年和放射外科治疗后3.3年进展(MIB指数20%)。患者在77岁,对四至五个富细胞的但非不典型的脑膜瘤第一次手术后4年和两次伽玛刀治疗后死于新的和未经治疗的肿瘤进展。肿瘤快速发展，体积达19立方厘米,随后被认为太大无法接受放射外科治疗,。在另外三例无法确定实际死亡原因的患者中，不能完全排除与已治疗的脑膜瘤的潜在关系:1.一例死因不明的患者在接受放射外科治疗15个月后，78岁时死于枕骨大孔脑膜瘤(8立方厘米)。2.一例患者因复发而再次治疗，发生放射副反应（ARE），并在第二次放射外科治疗后2年4个月和第一次放射外科治疗后9年死亡，死因不明，享年89岁。3.另一例大的脑膜瘤患者，由于低剂量(处方剂量11 Gy)治疗不完全，在伽玛刀治疗7年后复发，并伴有垂体功能不全，并因未知原因死亡。4.另有3例患者的死亡原因不明。
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图1 Kaplan-Meier图:局部(野内)肿瘤进展风险。x轴:伽玛刀治疗后影像学随访(年)
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图2.原发于斜坡的脑膜瘤伽玛刀放射外科治疗后的野外复发。例如，在放射外科治疗的靶区有长期反应和局部肿瘤控制。在初始照射野外从通常不包括在放射外科治疗野内的硬脑膜尾征产生的肿瘤复发。患者接受再次伽玛刀治疗，结果肿瘤甚至在复发/进展部位也缩小了，但在首次治疗54个月后在右侧海绵窦内又进一步出现了野外复发。
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图3. a.伽玛刀治疗向斜坡扩展的岩骨脑膜瘤；b.伽玛刀治疗后随访15年,事实上脑膜瘤体积未改变。
表2患者在立体定向放射外科治疗后出现继发性临床恶化。
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讨论目前的研究提供了立体定向伽玛刀外科放射治疗良性脑膜瘤患者的结果数据，中位放射影像学随访10年(1.8 - 16.5年)和中位临床随访9.4年(2.1 - 17.4年),从长期的观点为放射外科治疗的疗效提供证据。这是获得的放射外科治疗脑膜瘤的文献中最长的随访研究，记录到的局部肿瘤(野内)控制率为87.8%,略低于已发表的观察时间较短的其他研究的控制率:发表在2000年至2018年之间的39项伽玛刀研究系列共包括12431例患者,脑膜瘤控制利率介于70%和98.5%之间(表1)。在欧洲脑膜瘤多中心回顾性研究中，对3768例脑膜瘤的分析显示，5年无进展生存率为95.2%。通常，在有较长的观察周期的研究系列中，局部控制率略低，与本研究发现的10年肿瘤控制率87.8%非常类似。Cohen-Inbar报道几乎相同的一个研究系列平均随访102个月的局部肿瘤控制率为88.1%],而北美伽玛刀联盟发表254例伽玛刀治疗岩斜脑膜瘤的多中心研究，治疗后10年精算的无进展生存率为84%。当前研究的局限性在于有限的病人总数和事实上，许多的脑膜瘤在放射外科发展的早期阶段治疗与治疗方案和放射外科治疗剂量计划系统,精细程度远远逊于目前的伽玛刀技术。然而，经过10年的MR随访，目前的回顾性分析是立体定向放射外科治疗脑膜瘤后较大的系列研究中随访最长的研究之一。它记载到伽玛刀治疗后有持续的高的局部肿瘤控制率，且只是略低于发表的有较短的随访的观察。野内复发和野外复发照射野内的脑膜瘤复发应与照射野外的脑膜瘤复发加以区别。野内复发最终代表了预期的治疗参数，这些参数可能被优化，而初始照射野外的复发则反映了肿瘤生物学和未被发现的肿瘤残留的潜在进展。可以认为，通过更为敏感和更为详细的成像，以及因此纳入主要治疗靶区轮廓附近的肿瘤组织，可以潜在地避免野外复发。例如，Ga-DOTATOC成像可能有望实现对靶区的敏感。相比之下，治疗多年后出现的远处脑膜瘤必须被认为是新发肿瘤，并且在最初的放射外科治疗中是不可预测的。虽然治疗不能预防这些晚期复发，但患者的后期治疗必须考虑到这一潜在风险。目前研究背后的的总方针是基于随访MR的可获得性,以及由此产生对记录到的最初的照射野外的肿瘤发展最终再次治疗的临床判断,预防性纳入潜在的和通常不明确的“硬脑膜尾征（dural tails）”较大的区域，会有较低的副作用风险。目前的研究表明，在治疗体积内复发的脑膜瘤占12.2%，野外复发的占15.1%。在目前的文献中，在初始治疗区域以外的脑膜瘤发展的相对高风险通常没有反映出来。在目前的文献中，一些晚期的现象可能被低估了，因为到目前为止，39篇发表的伽玛刀研究系列中只有5篇，以及12431篇发表的患者中总共1364例报道了放射外科治疗后94个月的随访。目前的长期研究序列报告了12.8%新的远处脑膜瘤，从初始放射外科治疗到初始照射野外出现复发中位时间为5.4年，中位时间跨度为7.5年。Kondziolka和他的同事在最近的另一项长期研究中也反映了这种潜伏期，他们报告的放射外科治疗后中位62个月数肿瘤在治疗体积附近生长。目前的研究表明，GKRS与野内复发之间的潜伏期为5.8年，这与Skeie等人的长期系列研究中发现的局部复发的平均潜伏期59.8个月几乎相同，其中67%的复发在治疗的前2.5年内进展。目前的结果显示，野内复发和野外复发罕见，且出现较晚，不过，对临床常规有重要影响。对于脑膜瘤患者来说，长期治疗是至关重要的，因为多次干预往往是不可避免的。在本研究中，76.7%的患者在放射外科治疗前接受了开颅肿瘤切除术，17.4%的患者接受了第二次伽玛刀治疗，4.7%的患者需要随后的开颅手术，5.8%的患者需要二次手术和第二次伽玛刀治疗。由于多种干预可能是必要的，每一种干预应在最低侵袭水平进行。长期随访对脑膜瘤是绝对必要的，因为对许多患者来说，该病必须被认为是一种慢性疾病。肿瘤大小的缩小脑膜瘤立体定向放射治疗后的体积变化通常是适度的。缩小肿瘤体积的必要性并不是脑膜瘤放射外科治疗的核心问题，因为对于大的脑膜瘤或当由肿瘤的肿块占位效应引起症状时，通常应该避免放射外科治疗。对于较大的脑膜瘤，手术切除仍然是治疗方法的选相。在肿瘤体积没有引起症状的情况下，潜在的进一步体积缩小对临床结果来说是无关紧要的，只要肿瘤的进一步进展被阻止。在这种情况下，应进行立体定向放射外科治疗脑膜瘤。Morita和他的同事在梅奥诊所的一项研究中量化了肿瘤大小的减少，该研究具有典型的分布:88个脑膜瘤中，8%的脑膜瘤体积缩小超过25%，60%的脑膜瘤体积缩小少于25%，29.5%的脑膜瘤体积保持不变。同样的，Hayashi和同事的一份报告显示，在23%的情况下，肿瘤体积缩小50%以上，在59%的情况下，17%肿瘤稳定。缩小比率与每肿瘤体积受照的辐射能量显著相关。其他报告称，46%的患者，肿瘤缩小，44%没有变化。匹兹堡的一份报告显示67%的患者脑膜瘤体积中位下降40%，26%的患者肿瘤稳定。脑膜瘤在SRS治疗后的前3个月缩小了18%，大约6个月后恢复稳定，但9%的肿瘤出现一过性增大，最终恢复。表3提供了对肿瘤体积变化报告的摘要。表3已发表的伽玛刀放射外科治疗脑膜瘤后的肿瘤体积变化的系列研究。
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副作用在目前的系列研究中，共有87.8%的患者(72/82)在神经学上没有改变或得到改善。数据显示12.2%有临床长期管理风险,这是高于与短期随访的类似的研究系列所报道的,但是大部分的副作用(7/10)与放射外科治疗无关，但出现较晚,但与肿瘤复发有关(5例野内复发和2例野外复发)。只有3.7%获得随访的患者(3/82)发生与伽玛刀治疗直接相关的副作用(表1)。因此，治疗相关副作用的风险较低。与目前的研究相似，Starke和他的同事们报告说，有64%的患者出现了新的或恶化的神经系统衰退。良性脑膜瘤经基于直线加速器的放射外科治疗后，放射外科治疗后的症状5年精算发生率为26.0%，这似乎是相对较高的。Kondziolka在一项长期研究中报告，在伽玛刀治疗后，94%的无症状患者仍然是无症状的。其他研究报道有3.5%的短暂放射外科后遗症和1%的的永久性副作用，但总的来说，报道的伽玛刀治疗后临床副作用的风险在4%到8%之间。放射副反应在视神经等一系列结构中，副作用主要与剂量阈值有关，而实质的辐射引起的组织刺激则与所应用的剂量和受照射脑组织的体积有关。辐射诱导的组织刺激的后果是出现放射副反应(AREs)，这在放射外科治疗脑膜瘤中很少发生，因为应用的辐射剂量相对较低。在T1加权的MRI图像上，AREs表现为继发增加的脑水肿，以及环状的周边对比强化。脑膜瘤的辐射引起的脑水肿出现较晚，风险最高的是在SRS后约11个月，大多数患者是短暂的，一般在SRS治疗后18个月恢复。临床表现取决于继发性水肿的解剖位置。在目前的研究中，只有两例患者出现临床症状，其中一例患者在第二次立体定向放射外科治疗后出现。因此，目前的研究对脑膜瘤中ARE的描述没有贡献数据。一项早期的研究中所包含的在1990年代接受过治疗的，和2001年发表的患者显示10.3%有短暂的辐射诱导的伽玛刀治疗后的水肿,根据目前标准,必须认为是异常高的，但8/9发生脑水肿的患者所治疗的处方剂量较高。Lee和他的同事们在匹兹堡对964例脑膜瘤患者进行治疗后总结了放射外科经验，发现放射副反应的发生率从5.7到16%，但是随着成像的改善和较低剂量使用，副作用逐渐减少。在小尺寸的脑膜瘤中，6.1%有病变周围的脑水肿。Kollova及其同事在布拉格Na Homolce医院发表的一项大型研究显示，放射外科治疗后病变周围脑水肿的发生率为15.4%，暂时性和永久性脑水肿的发生率分别为10.2%和5.7%。最近，事实上，Jang(15%)和Hoe(15.3%)在较大的研究系列中报道了几乎相同的脑水肿的风险(15%)。肿瘤体积肿瘤越大，辐射诱发脑水肿的风险越大，肿瘤体积通常被认为是立体定向放射外科中最复杂的因素。一个反复出现的问题是关于立体定向放射外科能治疗的最大体积。这个体积可能会因肿瘤的位置而有所不同。Hoe和他的同事们发现，相比相对较低的肿瘤体积4.2 cc，增加的管理风险更高。体积大于8cc的岩斜脑膜瘤的肿瘤进展的风险显著增加，同样在早期系列中，大于7.5 cc[29]的矢状窦旁脑膜瘤在伽玛刀治疗后的结果明显较差。在海绵窦脑膜瘤中，大于9.4 cc的脑膜瘤的并发症发生率要高得多(21%相比3%)。治疗前脑水肿治疗前脑水肿和半球肿瘤位置与放射外科治疗后肿瘤周围脑水肿风险增加有关。在一些极端的病例中，凸面、旁矢状窦或镰旁脑膜瘤的术前脑水肿甚至与伽玛刀治疗后出现严重的持续性继发性水肿有关。在Hasegawa的一项系列研究中，6例有放射外科治疗前的凸面、矢状窦旁或镰旁脑膜瘤患者,有4例在GKRS后，出现严重的全半球（panhemispheric）脑水肿。基于这些研究，先前存在的脑水肿应该被认为有相对的放射外科的禁忌征，因为脑水肿可以显著增加，并且在放射外科治疗后可以持续。肿瘤控制的剂量阈值脑膜瘤中成功控制肿瘤的必要剂量阈值仍有待确定，但目前的研究系列在从长期角度验证和确认从以前系列得到的短期数据的同时，能估计出脑膜瘤中控制肿瘤的必要的最小剂量(13.4 Gy)。欧洲多中心伽玛刀研究证明，3768例经评估的脑膜瘤中，92.5%的患者以中位处方剂量14 Gy治疗得到有效控制。目前的长期研究表明，处方剂量小于13.4 Gy的患者出现局部脑膜瘤复发的风险显著增加(24.2%)。在在较高的处方剂量下，复发的风险只有7.1%。同样，在接受GKRS治疗的763例鞍区或鞍旁脑膜瘤患者中，肿瘤边缘剂量低于13Gy,会显著增加肿瘤进展的可能性。Kollova观察到，在边缘剂量低于12 Gy的脑膜瘤中，肿瘤体积增加的有明显较高的发生率。Skeie报道说，在海绵窦脑膜瘤中，11.5 Gy的较低处方剂量与肿瘤的进一步生长显著相关，Charlottesville的研究小组注意到，随着肿瘤边缘剂量的减少，肿瘤进展的风险增加。另一方面，Iwai等人发表108例伽玛刀治疗后的长期结果，并提出使用8 - 12 Gy(中位12 Gy)的较低处方剂量。在这些低剂量下，精算无进展生存率5年为93%，10年为83%，这与其他应用高剂量的系列没有区别。关于目前长期研究的结果和上述引用的数据，可以安全地主张，脑膜瘤应按超过13-14Gy的处方剂量治疗，以提高实现长期肿瘤控制的机会。性别差异在目前的长期研究中，男性肿瘤复发风险为28%，女性的为12.1%(7/58)。但由于数量相对较少，差异不显著。然而，有意思的是，接受低的(13.4 Gy)处方剂量治疗的男性，有50%的风险脑膜瘤局部复发。目前数量太小,仅基于这项研究,不足以得出结论，但是作为关于类似结果的证据,其他人则证明了:Kollova和他的同事们报告男性脑膜瘤患者有较低的局部肿瘤控制率,且欧洲脑膜瘤多中心研究发现,女性患者有明显高的肿瘤控制率。同样，在北美伽玛刀联盟良性岩斜脑膜瘤的多中心研究中，有利结果的多因素预测因素包括女性，而在岩斜脑膜瘤和桥小脑角脑膜瘤中，男性是肿瘤进展的重要危险因素。海绵窦和颅底脑膜瘤在一个有255例伽玛刀治疗颅底脑膜瘤的大研究系列中,5年和10年精算的无进展生存率分别是96%和79%,而Igaki记录到的在5和10年的精算局部肿瘤控制率分别为86.9%和78.9%。在较小的肿瘤(4cc)和使用超过14Gy的处方剂量治疗的脑膜瘤中可以看到较高的局部控制率。8.6%有新发颅神经损伤的发生或加重，2%有认知或记忆下降或小脑功能障碍，而相比鞍旁、岩斜和桥小脑角，岩骨或斜坡位置是副反应的预测因素。在海绵窦，脑膜瘤的5年局部肿瘤控制率为99%，而平均随访82.0个月的局部肿瘤控制率为90.4%，带来的10年精算肿瘤生长控制率为83.8%。并发症发生率为6%，包括视神经损伤、复视加重或垂体功能障碍，而有21.0%患者的症状会改善。鞍旁和鞍旁脑膜瘤由于鞍旁和鞍旁脑膜瘤累及神经血管和内分泌结构，完全切除鞍旁脑膜瘤和鞍旁脑膜瘤的并发症发生率很高，未完全切除也很常见。北美伽玛刀患者联盟的10个中心的多中心研究确定了763例良性鞍旁和鞍旁脑膜瘤患者，平均随访66.7个月。在最后一次随访中，90.2%患者的肿瘤体积保持稳定或缩小，8年的精算无进展生存率为88%，有9.6%的患者出现新的或恶化的颅神经功能障碍，另外4.2%的患者经历了其他形式的症状进展。后颅窝脑膜瘤和桥小脑角脑膜瘤对675例接受伽玛刀放射外科治疗的后颅窝脑膜瘤患者进行的大型多中心研究表明，在平均60.1个月的随访中，肿瘤控制率在91.2%，精算10年肿瘤控制率为81%，总计27.4%的患者的临床结果有所改善。三叉神经功能障碍是最常见的新的或恶化的颅神经症状，其次是颅神经III / IV / VI功能障碍。斜坡肿瘤的位置，岩骨或桥小脑角的位置而非岩斜、小脑幕和枕骨大孔的位置可以预测神经系统恶化。报道的桥小脑角脑膜瘤多中心研究有几乎相同的结果（ A virtually identical outcome），5年和10年精算的无进展生存率分别为93%和77%，永久性的神经系统恶化发生率为8.5%，4%有最常见的神经功能障碍恶化是头晕、失去平衡,听力丧失或永久性三叉神经功能障碍在(短暂的发生率为54.5%)。岩斜脑膜瘤在有254例良性岩斜坡脑膜瘤的大型多中心研究中，140例接受了先期（upfront）放射外科治疗，114例接受了术后伽玛刀治疗。Kaplan-Meier精算10年无进展生存率为84%，在最后的临床随访中，只有6.4%的患者出现症状进展。同样地，Flannery, Kondziolka和同事们在他们的系列研究中发现，大于8cc的岩斜坡脑膜瘤的10年无进展生存率为86%，肿瘤进展的风险显著增加。矢状窦旁和镰旁脑膜瘤对于小于7.5 cc的矢状窦旁脑膜瘤患者，伽玛刀治疗后神经功能没有恶化，且不需要额外治疗。弗吉尼亚大学伽玛刀治疗矢状窦旁和镰旁脑膜瘤(WHO I级)的经验以两个不同的队列发表:在1991年至2006年间接受治疗的65例患者的90处脑膜瘤的中位治疗体积为3.7 cc(范围0.7 - 33.1 cc)，以及在1991年和2013年间接受治疗的61例患者的77处脑膜瘤的中位体积为5.6 cc。5年的精算肿瘤控制率为70%。在两组中，40%的患者出现新的或恶化的肿瘤周围水肿，较早队列中8.2%有出现症状。14.3%由放射外科治疗后癫痫发作，其中6%的患者在放射外科治疗前没有过任何癫痫发作。GKRS和脑水肿峰值的中位间隔在6- 24个月，中位间隔在18个月。肿瘤体积超过10cc和先前存在的肿瘤周围水肿是新的或恶化的脑水肿的因素。Hasegawa报告，在接受伽玛刀放射外科治疗的7%的凸面、矢状窦旁或镰旁脑膜瘤中，辐射诱发症状性脑水肿的发生率相似，5年和10年的局部肿瘤控制率分别为87%和71%。放射外科治疗矢状窦旁脑膜瘤和镰旁脑膜瘤可能与发生放射诱导脑水肿的高风险相关，因此，在这些区域的放射外科缩治疗的肿瘤体积应因此受到限制。对于较小的或不能切除的肿瘤，对于术后残留的肿瘤和有窦的到侵袭的脑膜瘤，必须仔细考虑既往切除术的必要性。按计划联合手术/放射外科由于脑膜瘤通常在诊断时很大，而对大肿瘤进行放射外科治疗的风险显著增加，因此通常要先进行手术切除和将体积缩小，以为成功的长期结果创造先决条件。然而，由于不完整的切除有显著的复发风险，完成术后放射外科治疗通常是必要的。从外科的角度来看，术后治疗的必要性偶尔会受到质疑，因为良性脑膜瘤是以可变的生长速率发展的，通常倍增时间（doubling times）很低，在较短的随访中，可能并不总是被注意到术后肿瘤残留有显著生长。结果，对于那些被认为无法切除的肿瘤残留，外科手术方法通常采取“等待和观察”的态度，只有当肿瘤重新生长达到与临床相关的肿块占位效应，才可能进行额外的手术切除。然而，长期生长的风险是显著的:在85个月的中位随访后，76%的岩斜脑膜瘤出现了肿瘤生长，而在肿瘤生长的情况下，63%的病例出现了相关的功能退化。同样，Mathiesen和他的同事们发现，在经过深思熟虑的非根治性手术(Simpson IV级)后，肿瘤的复发率为72%，而在经过显微外科手术切除后立即进行伽玛刀放射外科治疗的联合治疗的复发率为10%。通过立体定向放射治疗记录到的长期肿瘤控制导致开颅神经外科切除术的策略变化，在手术过程中，接近功能性脑部或颅神经的肿瘤部分通常可以被保留在原处,以后可以接受放射外科治疗,从而减少积极切除的需要。由于对立体定向放射外科治疗来说，肿瘤体积是一个非常复杂的因素，所以在肿瘤显著进展之前，不进行治疗，只监测脑膜瘤是没有好处的。所以，从放射外科学的观点来看，应该在肿瘤仍然尽可能小的时候进行放射外科治疗。结论目前的回顾性分析提供了有10年随访的，包括获得的最长的放射外科治疗脑膜瘤随访的研究。目前的研究系列报告表明，伽玛刀治疗后，持续有高的局部肿瘤控制率，且副作用风险持续低，同时提供了脑膜瘤长期肿瘤控制所需的最小剂量估值。这项研究从长期的角度证实了之前短期数据的有效性。在关键部位，立体定向放射外科治疗可以代替复杂的切除手术。在按计划的联合外科/放射外科中，由于立体定向放射外科提供了对残瘤肿瘤的长期控制，因此对恶性肿瘤切除的需求减少。 |
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发表于 2020-7-12 20:40:39
